快讯:卡洛斯-桑切斯禁区手球染红香川真司点射破门

更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,卡洛斯-桑切斯

人民网北京时间6月19日电 北京时间今晚20:00,世界杯小组赛首轮H组的一场比赛在哥伦比和日本之间进行。比赛进行到第3分钟,哥伦比亚队卡洛斯-桑切斯在禁区内用手臂挡住香川真司射门,被裁判出示红牌罚下,并吹罚点球。随后日本队由香川线领先哥伦比亚。

2018年俄罗斯世界杯于6月14日至7月15日在俄罗斯举行,这是世界杯首次在俄罗斯境内举行,卡洛斯-桑切斯共有来自五大洲足联的32支球队参赛。

比赛由中国田径协会、人民网和中迹体育三家联合主办,系列赛旨在以高标准服务全国广大的基层跑步运动爱好者,让更多百姓能参与到全民健身的浪潮之中。

卡洛斯的剧情简介

可选中1个或多个下面的关键词,搜索相关资料。也可直接点“搜索资料”搜索整个问题。

在上世纪70到80年代的世界历史中,从巴勒斯坦极端主义到日本赤军,卡洛斯都是无可争议的核心人物。在为中东神秘势力卖命的过程中,他一方面表现得极左,同时又唯利是图。冷战的最后几年,他以“铁幕”为背景,建立了自己的组织。影片讲述了这个国际革命家的故事,他是个操纵者,卡洛斯-桑切斯同时被玩弄于股掌,随波逐流于那个时代的历史大潮。影片还将见证他的命运的终结,在他委身于伊斯兰独裁统治的苏丹时,被法国警方抓获。卡洛斯这个矛盾的人物,同他所代表的那个时代一样狂暴。他是一个真正的谜。

“胡狼”卡洛斯本名伊里奇·拉米雷兹·桑切斯,委内瑞拉人,是世界公认的头号,一名被各国警方追捕了20 年的“超级杀手”。1975年,在维也纳绑架欧佩克11个成员国的石油部长;1972年,策划了慕尼黑奥运会上的大屠杀;1976年,制造劫持法航飞往乌干达的班机并导致以色列对恩德培机场突袭的恐怖事件。美国合众国际社报道:卡洛斯参与了70年代至80年代数起与中东冲突有关的恐怖事件,对世界各地83名被杀的受害人负责。他以欧洲为主战场的血淋淋的疯狂表演,创造了20世纪恐怖史上最大的高潮。国际刑警的通缉令说:可以把这个人理解为一支军队。

卡洛斯的生活是由绑架、暗杀、劫机、爆炸和女人构成的。在者的职业中,女人是天然的掩体,也是紧张暴烈的恐怖事业的兴奋剂、调味品和减压阀。卡洛斯的身旁,先后点缀着各种民族的一些漂亮姑娘,她们先后跌进“胡狼”用魅力和金钱织成的情网,最终又全部落进警方用通缉令、拘捕令和驱逐令撒下的罗网。

更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,卡洛斯-桑切斯

战报-利物浦0-0埃弗顿

您也可以选择更换支付方式,选择其它方式进行支付。如果还未能帮到您请拨打电话

北京时间3月4日00:15,英超第29轮迎来一场焦点大战,由埃弗顿坐镇主场迎战来访的利物浦。上半场比赛,双方互有攻守,但雷声大、卡尔沃特-勒温雨点小,两队带着0-0的比分进入中场休息。易边再战后,双方均无建树。最终全场比赛结束,利物浦与埃弗顿战成0-0平。本场比赛过后,曼城正式在积分榜上反超了利物浦,登顶榜首。

第10分钟,西古德森接卡尔沃特-勒温的摆渡后传中,范戴克不敢怠慢,将球解围。

易边再战,第52分钟,基恩接迪涅开出的角球高高跃起头球轰门,阿利松飞身将球得到。

本场默西塞德德比是双方在顶级联赛上的第200次相遇。在英格兰顶级联赛历史上,只有阿斯顿维拉与埃弗顿的交手次数更多,达到202次。

本场比赛是两队历史上第34次战成0-0平,闷平的次数位列英格兰足坛之首。

埃弗顿:1-皮克福德、23-科尔曼、4-基恩、5-祖马、12-迪涅、18-施耐德林(768-安德烈-戈麦斯)、17-格耶、11-沃尔科特(5930-理查利森)、10-西古德森、20-伯纳德、29-卡尔沃特-勒温(7414-托松)

利物浦:13-阿利松、66-亚历山大-阿诺德、32-马蒂普、4-范戴克、26-罗伯逊、14-亨德森、3-法比尼奥、5-维纳尔杜姆(7-米尔纳)、11-萨拉赫、10-马内(8420-拉拉纳)、27-奥里吉(639-菲尔米诺)

更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,卡尔沃特-勒温

埃弗顿vs切尔西首发:伊瓜因阿扎尔领衔

更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,卡尔沃特-勒温

您也可以选择更换支付方式,选择其它方式进行支付。如果还未能帮到您请拨打电话

导语:北京时间3月18日00:30,2018~19赛季英超第31轮——埃弗顿vs切尔西赛前首发出炉,伊瓜因领衔锋线,阿扎尔佩德罗司职双翼。

北京时间3月18日00:30,2018~19赛季英超第31轮——埃弗顿vs切尔西赛前首发出炉,伊瓜因领衔锋线,阿扎尔佩德罗司职双翼。

埃弗顿首发:1-皮克福德、卡尔沃特-勒温12-迪涅、13-米纳、4-迈克尔-基恩、23-科尔曼、17-格耶、卡尔沃特-勒温8-安德烈-戈麦斯、20-伯纳德、10-西于尔兹松、30-里沙利松、29-卡尔沃特-勒温

替补:22-斯特克伦堡、3-贝恩斯、11-沃尔科特、14-托松、18-施奈德林、26-汤姆-戴维斯、31-卢克曼

切尔西首发:1-凯帕、3-马科斯-阿隆索、2-吕迪格、30-大卫-路易斯、28-阿斯皮利奎塔、8-巴克利、5-若日尼奥、7-坎特、10-阿扎尔、9-伊瓜因、11-佩德罗

替补:13-卡巴列罗、12-洛夫图斯-奇克、17-科瓦契奇、18-吉鲁、20-哈德森-奥多伊、22-威廉、27-克里斯滕森

7-0狂胜世界第61!巴西全队集体爆发内马尔得到一丝安慰

更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,里沙利松

在今天凌晨巴西和洪都拉斯之间进行一场友谊赛中,热苏斯梅开二度、席尔瓦、库蒂尼奥、内雷斯、菲尔米诺、里沙利松各建一功。最终,缺失了内马尔的巴西全队集体爆发,7-0狂胜洪都拉斯。里沙利松

巴西队本场开局十分顺利,第8分钟,热苏斯就上演头球破门,巴西领先1-0洪都拉斯。

随后巴西再入5球,最终全队集体爆发的巴西队7球狂胜世界排名第61位的洪都拉斯!

在几天之前巴西与卡塔尔的友谊赛中,内马尔上半场助攻理查利森后伤退。当时内马尔遭到了对方23号马迪博的背后暴铲,遭遇了脚踝韧带断裂的严重伤病,无缘美洲杯。

而如今内马尔正在从病床上积极康复训练,相信看到巴西队这场狂胜所表现出来的好状态,内马尔也会得到一丝安慰吧。

英超第5轮埃弗顿客场出征对战伯恩茅斯1:3未能取胜

北京时间2019年09月15日21点进行的英超第5轮比赛,伯恩茅斯主场对阵埃弗顿。

伯恩茅斯的威尔逊,弗雷泽为球队的胜利贡献了进球,勒温的进球则未能帮助埃弗顿扭转败局。

第40分钟,埃弗顿的德尔夫在身体对抗中有小动作打到对方,主裁判明察秋毫,给了他一张黄牌。

半场休息出来球员们表情显得很严肃,似乎主教练觉得球员并没有很好的执行自己的战术安排。
更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,里沙利松里沙利松

第67分钟,伯恩茅斯的弗雷泽抓住对手的盯人不紧,把握机会攻入一粒进球,比分变为2:1。

第72分钟,威尔逊凭借个人能力撕开对方的防守,帮助伯恩茅斯得分,比分变为3:1。

为了改变场上的形势,埃弗顿在第81分钟作出换人调整,沃尔科特替换里沙利松出场。

技术统计方面,埃弗顿场面占优,无奈对手十分顽强,他们并没有拿到想要的胜利。

本场比赛进行的还比较流畅,双方并没有过多的犯规,伯恩茅斯有5次犯规,埃弗顿则有14次。

本场比赛中埃弗顿有59.7%的控球率,而伯恩茅斯则以40.3%的控球率处于下风。埃弗顿全场有14脚射门,其中5脚射门命中门框范围。另一边伯恩茅斯全场13脚射门,其中6脚射门命中门框范围。

伯恩茅斯持续的压制,赢得了14个任意球,7次角球和4次越位。埃弗顿则有4个任意球,7次角球和0次越位。

伯恩茅斯的首发阵容为门将:12号拉姆斯戴尔,后卫:5号阿克,3号库克,17号Jack Stacey,21号里科,中场:16号库克,22号威尔逊,29号比林,7号金,前锋:9号索兰克,13号威尔逊。

埃弗顿的首发阵容为门将:1号皮克福德,后卫:12号迪涅,23号科尔曼,13号米纳,5号基恩,中场:10号西于尔兹松,18号施耐德林,8号德尔夫,17号伊沃比,7号里沙利松,前锋:9号勒温。

封面号文章仅代表作者本人观点,不代表封面号平台的观点,与封面号立场无关,文责作者自负。如因文章内容、版权等问题,请联系封面新闻。

尤文图斯新赛季球员详细资料

更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,莫伊塞-基恩

可选中1个或多个下面的关键词,搜索相关资料。也可直接点“搜索资料”搜索整个问题。

展开全部转入的有:斯库里 1981从梅西纳租借归来,上赛季开始有前锋的位置向左边位转变,当任主力,竞技水平一般,传球稍好,是西西里岛某个黑手党帮派的继承人.

从锡耶纳租借归来,多年来混进在意乙,今年第一次踢意甲,作为替补有一个进球.01年就加盟尤文.

从锡耶纳租借归来,出自尤文青年队的优秀门将,在意甲的头个赛季基本做上主力的位置,反应和出击都比较出色。

从锡耶纳租借归来,02-03年还被誉为意大利中后卫的新生代的他,自从加盟尤文却成了后防杀手,他的表现要造就了一些经典的搞笑花絮,在锡耶纳的一年多时间里并没有多大的改进.

从锡耶纳租借归来,号称小斑马的皮尔洛,之前在尤文踢过一场意甲,本赛季已经成为小斑马的中场核心,他是今年尤文值得期待的一名新星.

从锡耶纳租借归来,作为一名中锋,今年的表现引起了许多俱乐部的关注,,其中包括曼联,但赛季中经历一段伤病的困绕,曾在意大利杯替尤文出场过,和皮一样来自PADOVA.

从摩纳哥租借归来,和新帅德尚一起公事过,在法甲的表现一向优异,曾经入选法国国家队,来尤文的一年里,不适应某人的战术安排而缺乏表现的时机.

从乙级的AVELLINO租借归来,曾经在04-05赛季对洞洞的比赛有过半场出色表现.

从帕尔马自由转会而来,是意大利国家队的边缘人物,擅长边路突击,速度和突破是他的特点,传球质量也可以,有种影子前锋的杀手味道.

从国际米兰转来的中场球员,典型的意大利式中场工兵,战术素养高,拦截能力突出.

作为MUTU交易中的一部分来到尤文,他是最年轻的首次踢意甲比赛的球员,是04年的冬季标王,但在FLO中没有找到自己合适的位置,他在尤文的表现将决定他是否会在明年留在尤文.

从利沃诺租借归来,首次在意甲的第一场比赛就取得进球,由于伤病的原因休息了一段时间,复出后仍有上佳表现,是个灵活的前锋,在电话门事件后第一时间向球队示忠心.

年轻的中场球员,是CCTV张路喜欢的小伙子,跑动范围广,防守凶狠,进攻组织一般.他将被以200W租借到FLO一个赛季

有着很好的潜质的意大利的马拉多纳,脚下技术细腻,适合中场多个位置,在尤文困难的时期一度表态要留下来,目前被继续租借到本菲卡.

作为后阿涅利时代的首笔大买卖,E8在尤文的2年里表现堪称完美,出场率极高,是尤文不可或缺的中场枢纽中心。

莫吉的经典手笔,让尤文的防线在一年间实力突变,在尤文充当后防精神领袖,在关键时刻屡有进球,06年的夏天带领意大利捧起大力神杯。尤文图斯年轻球员

转会至巴塞,在尤文,他成为了世界级的球员,是许多位置上的好手,世界杯的舞台更证实他的‘世界第一边位’的价值。

转会至巴塞,有着丰富经验和许多冠军头衔的球员,即使34岁,在后防线上依然稳若磐石,与大卡,布丰两位熟悉的好友铸成尤文的钢铁防线。

因布丰的受伤租借来到尤文,本赛季阿比将由米兰正式转会到都灵,在尤文一年的表现可圈可点,关键时候可是失误也能力挽狂澜,如果不是米兰人,他在尤文的表现会是更完美的

尤文图斯现任的球员有哪些?

可选中1个或多个下面的关键词,搜索相关资料。也可直接点“搜索资料”搜索整个问题。尤文图斯年轻球员

39 马罗内 Luca Marrone 前卫 1990-03-28 意大利

39 马罗内 Luca Marrone 前卫 1990-03-28 意大利

07号萨利哈米季奇 中场 33岁 176cm 71kg 波黑 右边前卫、中前卫

08号马尔基奥尼 中场 24岁 179cm 76kg 意大利 右边前卫、中前卫

16号卡莫拉内西 中场 34岁 177cm 70kg 意大利 右边前卫、右边锋

更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,莫伊塞-基恩莫伊塞-基恩

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P32【创世神!阿尔修斯!为了它我的大师球扔了。。】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P32【创世神!阿尔修斯!为了它,我的大师球扔了。。】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P38【捕获外星人迪奥西斯!进军对战开拓区!】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P37【完结篇!全神兽阵容联盟?冠军是小智?】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P33【日月神羽!捕获美梦神!名字太长没记住。。。】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P32【创世神!阿尔修斯!为了它,我的大师球扔了。。】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P31【捕获!时空双神!帝牙卢卡与帕鲁奇犽!】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P30【梦幻!拉迪亚斯!达克莱伊!打败赤日!】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影特别篇P3【1滴血闪光拉达单挑联盟!阿尔修斯失败。。。】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P25【最艰辛的抓宠!神兽雷吉奇卡斯!以及其余三神柱!】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P23【三连更!抓神兽!三神鸟附带一水君~~~~】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P21【固拉多海皇牙干架!!!最帅裂空座现身!!!】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P20【再探破船!黑化!黑化洛奇亚!深海之牙与深海之鳞!阿尔比安-阿耶蒂】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P18【三神兽!盖诺赛克特、赛伊米、基拉蒂娜!】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P17【水静市购物!闪光精灵皮丘与暴鲤龙!!!】

冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P32【创世神!阿尔修斯!为了它,我的大师球扔了。。】—在线播放—《冥神的口袋妖怪漆黑的魅影P32【创世神!阿尔修斯!为了它,我的大师球扔了。。】》—游戏—优酷网,视频高清在线观看

更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,阿尔比安-阿耶蒂

质子泵抑制剂引起阿尔茨海默病发病机制的研究进展

作者:明圆圆,王耀晨,连云港市第一人民医院;彭中兴,南京医科大学康达学院

质子泵抑制剂(PPIs)是一类酸抑制药物,自1989年首次引入,是全世界使用最广泛的药物之一。现在使用的有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、阿尔泮托拉唑。主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病、非溃疡性消化不良、非甾体类抗炎药相关胃肠病、卓艾综合征和预防抗血小板治疗患者的胃肠道出血。

PPIs的主要作用位点是胃壁细胞质子泵H+K+-ATP酶,通过可逆性地抑制H+K+-ATP酶抑制H+离子分泌入胃腔,即壁细胞分泌的最后步骤,对各种刺激因素引起的胃酸分泌均有很强的抑制作用。目前全球PPIs的使用量逐年增加,无适应症用药普遍存在。老年患者通常合并多种疾病,长期服用PPIs的不良反应引起了科研工作者的注意。PPIs最常见的副作用包括腹痛、腹泻和头痛。

长期使用PPIs的不良反应包括骨折、肺炎、艰难梭菌腹泻、低镁血症、维生素B12缺乏症、慢性肾病和痴呆。目前,使用PPIs导致阿尔茨海默病发生的临床报道和具体机制的研究较少,阿尔茨海默病又称老年痴呆症,是以认知功能障碍、情感障碍及精神行为异常为主要临床特点的一种慢性进行性精神衰退性疾病。随着我国社会老龄化加剧,阿尔茨海默病数量逐年递增,增加了患者家庭和社会的负担。

由于阿尔茨海默病无有效的治疗手段,能增加或减少其发生的因素备受关注。即使阿尔茨海默病风险相对较小,也可以转化为更多的阿尔茨海默病人群,1.4倍的风险增加可以导致每年的阿尔茨海默病发生率上升6.0%~8.4%。在美国,75~84岁年龄段的老年人共有1350万,如果其中有3%患者使用PPIs,则仅在这一年龄段人群中,每年便可增加1万例新发阿尔茨海默病。第1次评估PPIs使用和阿尔茨海默病之间的流行病学研究是对德国初级保健患者老龄化、认知和痴呆的研究,这项纵向研究观察了3327名75岁以上的社区患者,发现接受PPIs治疗的患者发生阿尔茨海默病的风险增加。老年人应避免PPIs的使用防止阿尔茨海默病的发生。

另一项研究用60名健康的年轻人(年龄20~26岁,男女同等)评估了奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种PPIs对各种认知功能的影响。结果显示所有PPIs对认知功能均有不良影响,提示医生在开具PPIs处方时应注意此不良反应。Gomm等的一项前瞻性研究评估了PPIs和阿尔茨海默病之间的关联,纳入了德国法定健康保险公司的73679名75岁以上的患者,这些患者每季度至少用过一次PPIs,最终发现PPIs的使用与阿尔茨海默病的风险增加有关,避免使用PPIs药物可能会防止阿尔茨海默病的发展。

Tai等对亚洲人群中PPIs药物与阿尔茨海默病的关联进行研究,使用Cox回归模型估计2000年1月1日—2003年12月31日15726名参与者的阿尔茨海默病风险。结果显示PPIs使用者(n=7863;随访8.44年)与非PPIs使用者相比阿尔茨海默病风险显著增加(n=7863;平均随访时间9.55年)。也有少量不同的研究结果,Moayyedi等使用医疗保健登记数据发现PPIs使用和阿尔茨海默病之间没有关联。

Taipale等对芬兰2005—2011年70718例阿尔茨海默病患者进行病例对照研究发现PPIs的使用与阿尔茨海默病风险之间没有关联。使用PPIs5年的患者或高剂量使用PPIs不增加阿尔茨海默病风险。由于PPIs通过导致B12缺乏和增加Aβ的产生都需要若干年的时间导致阿尔茨海默病的发生,因此此项研究将延迟窗考虑在内提高其可信性。PPIs的使用与阿尔茨海默病关联性报道结果的差异可能是由于观察时间、入组样本、选用的药物等的不同所导致的。因此有必要进一步研究PPIs使用与阿尔茨海默病之间关系的生物学机制。

研究表明PPIs可能通过影响溶酶体功能、蛋白的沉积、维生素B12等机制导致阿尔茨海默病发生,且PPIs用于治疗酸相关疾病在老年群体中存在滥用问题,因此本文综述了老年人使用PPIs导致阿尔茨海默病发生的机制。临床医生在给老年人开具处方时应定期评估其是否需要继续使用PPIs治疗。

Fallahzadeh等提出PPIs穿过血脑屏障后抑制小胶质细胞液泡膜上的液泡质子泵,这些质子泵的抑制作用导致溶酶体pH增加,溶酶体蛋白酶功能降低。而溶酶体蛋白酶负责消化Aβ片段,溶酶体蛋白酶功能下降导致Aβ积累增加,这可能是PPIs导致阿尔茨海默病不良反应发生的机制。小神经胶质细胞是大脑的主要免疫细胞,可作为大脑的吞噬细胞吞噬和消化酸性溶酶体内的β-折叠结构(fAβ),在阿尔茨海默病发病机制中发挥重要的作用。原代小鼠小神经胶质细胞可以内化fAβ,但不能有效降解fAβ。

Majumdar等比较了小神经胶质细胞和J774巨噬细胞中溶酶体蛋白酶的水平,J774巨噬细胞能够有效降解fAβ,研究发现小神经胶质细胞实际上比巨噬细胞含有更多的溶酶体蛋白酶。溶酶体蛋白酶在酸性环境下发挥最佳功能。阿尔茨海默病患者中小胶质细胞的溶酶体酸性低于正常水平(平均pH值≥6),降低了溶酶体酶活性,因此不能清除fAb。

炎症反应是阿尔茨海默病发生的重要机制,炎症反应促进了阿尔茨海默病的发生和发展。以促炎细胞因子白细胞介素-6或巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)酸化小神经胶质细胞的溶酶体后,小神经胶质细胞溶酶体的pH值类似于J774巨噬细胞(pH≤5),导致小胶质细胞活化,可以降解fAβ,
更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,阿尔比安-阿耶蒂对fAb的清除增加。结果表明调节溶酶体酸化可以增强小神经胶质细胞降解fAβ的能力。

液泡质子泵(V-ATP酶)在小胶质细胞和巨噬细胞中大量存在,V-ATP酶通过将质子泵入后酸化溶酶体。PPIs可以穿过血脑屏障抑制V-ATP酶。胃食管反流病需长时间给予PPIs,因此大脑暴露于大量的PPIs。PPIs可抑制小胶质细胞溶酶体膜上的V-ATP酶,影响小神经胶质细胞的酸化,阻碍fAβ的清除,慢性PPIs的使用可能是导致阿尔茨海默病发生的危险因素。

Badiola等提出PPIs对体外和体内淀粉样蛋白代谢的另一种理论。阿尔茨海默病的病理生理学特征包括tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(NFTs)和淀粉样蛋白β肽(Aβ)沉积形成的老年斑的积累导致神经元损失和神经变性。研究证明淀粉样蛋白斑块对大脑有害,尤其是密集核心Aβ斑块亚群与在阿尔茨海默病小鼠模型中的局部树突状细胞相关脊柱损伤、神经突变化以及神经胶质增生密切相关。另一种假设是有毒成分存在可溶部分内。

研究表明Aβ的可溶性形式比纤维状Aβ与阿尔茨海默病严重程度的相关性更高,Aβ寡聚物改变树突神经脊柱密度、影响体内海马突触可塑性。Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)经特定的分泌酶切割产生。分泌酶有两种,β-分泌酶又称β-位点APP-裂解酶1(BACE1)和γ-分泌酶。Aβ有两种亚型Aβ40和Aβ42,Aβ40是主要的分泌形式,Aβ42是主要的致病形式,正常情况下Aβ42占Aβ的十分之一,毒性更大,更易于聚集。Aβ聚集形成的纤维状fAβ是老年斑的主要成分。

临床诊断阿尔茨海默病的黄金标准是Aβ蛋白沉淀形成的老年斑。阿尔茨海默病患者大脑中Aβ42含量升高。Badiola等研究了艾司奥美拉唑对淀粉样蛋白细胞的影响,发现艾司奥美拉唑提高了Aβ37、Aβ40和Aβ42的产生,降低Aβ38的合成。推测这是由于PPIs调控γ-分泌酶水平,Aβ42被认为是导致阿尔茨海默病的主要元凶。进一步研究其他PPIs包括奥美拉唑、泮托拉唑和艾索美拉唑,发现这3种药物均导致Aβ42水平剂量相关性增加。研究表明PPIs可能通过影响淀粉样蛋白的产生和代谢影响阿尔茨海默病的发生。

当过量的APP产生或β-分泌酶或γ-分泌酶位点突变,这个过程会加速,并且γ-分泌酶的突变也与早发型遗传型阿尔茨海默病相关。PPIs可以同时促进淀粉样蛋白的生产和降解,至少在动物模型中如此。

老年人长时间使用PPIs,B12水平下降。来自美国加州奥克兰凯撒医疗中心的Lam等以就诊于凯撒医疗中心的北加州人群为研究对象,对PPIs使用与维生素B12缺乏症之间的相关性进行了评估。研究纳入了1997年1月—2011年6月就诊的25956名维生素B12缺乏症的新发患者(病例组)及184199名无维生素B12缺乏者(对照组),分析了上述人群的电子处方及实验室检查、诊疗情况等临床资料,比较其抑酸剂的使用情况。结果显示,病例组中有3120人(12.0%)服用PPIs至少2年,1087人(4.2%)服用H2RAs(未与PPI联合用药)至少2年,21749(83.8%)无PPI或H2RAs用药史。对照组中,有13210人(7.2%)服用PPIs至少2年,5897人(3.2%)服用H2RAs(未与PPI联合用药)至少2年,165092人(89.6%)无PPI或H2Ras用药史。

服用PPI和H2RAs2年或以上与维生素B12缺乏症的发病风险升高有关。维生素B12是一种水溶性的维生素,是DNA和髓磷脂合成所必需的维生素,是同型半胱氨酸向甲硫氨酸甲基化的辅因子,也是甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A的转化的辅因子。

同型半胱氨酸和甲基丙二酰辅酶A的累积会导致主动运输携带维生素B12的蛋白质减少。维生素B12的缺乏导致中枢神经系统的甲基化不足,同型半胱氨酸和甲基丙二酰辅酶A的累积,对脑血管系统损伤,导致脑萎缩和白质损伤。

依据诊断标准的不同,维生素B12缺乏在老年人中的发生率为5%~40%,结合维生素B12释放游离维生素B12需要胃酸,老年人胃酸分泌不足,影响维生素B12的代谢,除此之外,胃酸分泌减少使小肠的pH值增加,导致细菌过度生长,竞争性抑制维生素B12的吸收。维生素B12缺乏可表现为血液学、神经系统和精神异常。

最新研究表明维生素B12缺乏与神经认知功能障碍有关。Christine等纳入了680名诊断为早期阿尔茨海默病没有接受治疗的患者,检测了他们的维生素B12基线水平低,研究结果显示维生素B12水平低(<234pmol/L)的患者发病率更高。并且PPIs使用者维生素B12和其他营养物质的水平会下降,这同样与阿尔茨海默病风险相关。

β-N-甲氨基-L-丙氨酸是肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和帕金森–痴呆综合症患者大脑中的一种神经毒素,其在体内由蓝绿藻或蓝细菌产生。

蓝细菌是肠道微生物菌群中的一种,当疾病或营养不良时,病原体分布和正常的微生物群落之间的平衡改变,蓝细菌过度生长、产生神经毒素,随后发展为神经退行性疾病。PPIs可能通过改变肠道菌群导致阿尔茨海默病的发生。

本文阐述了PPIs与阿尔茨海默病发生的机制,PPIs可以穿过血脑屏障抑制V-ATP酶影响溶酶体功能、影响淀粉样蛋白的产生和代谢、影响维生素B12的水平、改变肠道菌群导致阿尔茨海默病的发生。PPIs用于消化性溃疡、胃食管反流病、上消化道出血等上消化道疾病治疗具有显著效果。对于有用药指征的患者,临床医生在开具相关处方时应该慎重并严格遵循PPIs的适应症、用法用量及剂量疗程,避免无适应症、超剂量、超疗程用药,尽可能使用最低有效剂量,降低阿尔茨海默病的发生率。在临床上开始PPIs治疗时应权衡的利与弊,严格把握适应症,特别是对于合并多种疾病,易发生不良反应的老年人,慎重给予长时间的PPIs治疗。

来源:明圆圆,彭中兴,王耀晨.质子泵抑制剂引起阿尔茨海默病发病机制的研究进展[J].现代药物与临床,2019,34(7):2243-2247.