质子泵抑制剂引起阿尔茨海默病发病机制的研究进展

作者:明圆圆,王耀晨,连云港市第一人民医院;彭中兴,南京医科大学康达学院

质子泵抑制剂(PPIs)是一类酸抑制药物,自1989年首次引入,是全世界使用最广泛的药物之一。现在使用的有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、阿尔泮托拉唑。主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病、非溃疡性消化不良、非甾体类抗炎药相关胃肠病、卓艾综合征和预防抗血小板治疗患者的胃肠道出血。

PPIs的主要作用位点是胃壁细胞质子泵H+K+-ATP酶,通过可逆性地抑制H+K+-ATP酶抑制H+离子分泌入胃腔,即壁细胞分泌的最后步骤,对各种刺激因素引起的胃酸分泌均有很强的抑制作用。目前全球PPIs的使用量逐年增加,无适应症用药普遍存在。老年患者通常合并多种疾病,长期服用PPIs的不良反应引起了科研工作者的注意。PPIs最常见的副作用包括腹痛、腹泻和头痛。

长期使用PPIs的不良反应包括骨折、肺炎、艰难梭菌腹泻、低镁血症、维生素B12缺乏症、慢性肾病和痴呆。目前,使用PPIs导致阿尔茨海默病发生的临床报道和具体机制的研究较少,阿尔茨海默病又称老年痴呆症,是以认知功能障碍、情感障碍及精神行为异常为主要临床特点的一种慢性进行性精神衰退性疾病。随着我国社会老龄化加剧,阿尔茨海默病数量逐年递增,增加了患者家庭和社会的负担。

由于阿尔茨海默病无有效的治疗手段,能增加或减少其发生的因素备受关注。即使阿尔茨海默病风险相对较小,也可以转化为更多的阿尔茨海默病人群,1.4倍的风险增加可以导致每年的阿尔茨海默病发生率上升6.0%~8.4%。在美国,75~84岁年龄段的老年人共有1350万,如果其中有3%患者使用PPIs,则仅在这一年龄段人群中,每年便可增加1万例新发阿尔茨海默病。第1次评估PPIs使用和阿尔茨海默病之间的流行病学研究是对德国初级保健患者老龄化、认知和痴呆的研究,这项纵向研究观察了3327名75岁以上的社区患者,发现接受PPIs治疗的患者发生阿尔茨海默病的风险增加。老年人应避免PPIs的使用防止阿尔茨海默病的发生。

另一项研究用60名健康的年轻人(年龄20~26岁,男女同等)评估了奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种PPIs对各种认知功能的影响。结果显示所有PPIs对认知功能均有不良影响,提示医生在开具PPIs处方时应注意此不良反应。Gomm等的一项前瞻性研究评估了PPIs和阿尔茨海默病之间的关联,纳入了德国法定健康保险公司的73679名75岁以上的患者,这些患者每季度至少用过一次PPIs,最终发现PPIs的使用与阿尔茨海默病的风险增加有关,避免使用PPIs药物可能会防止阿尔茨海默病的发展。

Tai等对亚洲人群中PPIs药物与阿尔茨海默病的关联进行研究,使用Cox回归模型估计2000年1月1日—2003年12月31日15726名参与者的阿尔茨海默病风险。结果显示PPIs使用者(n=7863;随访8.44年)与非PPIs使用者相比阿尔茨海默病风险显著增加(n=7863;平均随访时间9.55年)。也有少量不同的研究结果,Moayyedi等使用医疗保健登记数据发现PPIs使用和阿尔茨海默病之间没有关联。

Taipale等对芬兰2005—2011年70718例阿尔茨海默病患者进行病例对照研究发现PPIs的使用与阿尔茨海默病风险之间没有关联。使用PPIs5年的患者或高剂量使用PPIs不增加阿尔茨海默病风险。由于PPIs通过导致B12缺乏和增加Aβ的产生都需要若干年的时间导致阿尔茨海默病的发生,因此此项研究将延迟窗考虑在内提高其可信性。PPIs的使用与阿尔茨海默病关联性报道结果的差异可能是由于观察时间、入组样本、选用的药物等的不同所导致的。因此有必要进一步研究PPIs使用与阿尔茨海默病之间关系的生物学机制。

研究表明PPIs可能通过影响溶酶体功能、蛋白的沉积、维生素B12等机制导致阿尔茨海默病发生,且PPIs用于治疗酸相关疾病在老年群体中存在滥用问题,因此本文综述了老年人使用PPIs导致阿尔茨海默病发生的机制。临床医生在给老年人开具处方时应定期评估其是否需要继续使用PPIs治疗。

Fallahzadeh等提出PPIs穿过血脑屏障后抑制小胶质细胞液泡膜上的液泡质子泵,这些质子泵的抑制作用导致溶酶体pH增加,溶酶体蛋白酶功能降低。而溶酶体蛋白酶负责消化Aβ片段,溶酶体蛋白酶功能下降导致Aβ积累增加,这可能是PPIs导致阿尔茨海默病不良反应发生的机制。小神经胶质细胞是大脑的主要免疫细胞,可作为大脑的吞噬细胞吞噬和消化酸性溶酶体内的β-折叠结构(fAβ),在阿尔茨海默病发病机制中发挥重要的作用。原代小鼠小神经胶质细胞可以内化fAβ,但不能有效降解fAβ。

Majumdar等比较了小神经胶质细胞和J774巨噬细胞中溶酶体蛋白酶的水平,J774巨噬细胞能够有效降解fAβ,研究发现小神经胶质细胞实际上比巨噬细胞含有更多的溶酶体蛋白酶。溶酶体蛋白酶在酸性环境下发挥最佳功能。阿尔茨海默病患者中小胶质细胞的溶酶体酸性低于正常水平(平均pH值≥6),降低了溶酶体酶活性,因此不能清除fAb。

炎症反应是阿尔茨海默病发生的重要机制,炎症反应促进了阿尔茨海默病的发生和发展。以促炎细胞因子白细胞介素-6或巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)酸化小神经胶质细胞的溶酶体后,小神经胶质细胞溶酶体的pH值类似于J774巨噬细胞(pH≤5),导致小胶质细胞活化,可以降解fAβ,
更多精彩尽在这里,详情点击:https://jabalidigital.com/,阿尔比安-阿耶蒂对fAb的清除增加。结果表明调节溶酶体酸化可以增强小神经胶质细胞降解fAβ的能力。

液泡质子泵(V-ATP酶)在小胶质细胞和巨噬细胞中大量存在,V-ATP酶通过将质子泵入后酸化溶酶体。PPIs可以穿过血脑屏障抑制V-ATP酶。胃食管反流病需长时间给予PPIs,因此大脑暴露于大量的PPIs。PPIs可抑制小胶质细胞溶酶体膜上的V-ATP酶,影响小神经胶质细胞的酸化,阻碍fAβ的清除,慢性PPIs的使用可能是导致阿尔茨海默病发生的危险因素。

Badiola等提出PPIs对体外和体内淀粉样蛋白代谢的另一种理论。阿尔茨海默病的病理生理学特征包括tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(NFTs)和淀粉样蛋白β肽(Aβ)沉积形成的老年斑的积累导致神经元损失和神经变性。研究证明淀粉样蛋白斑块对大脑有害,尤其是密集核心Aβ斑块亚群与在阿尔茨海默病小鼠模型中的局部树突状细胞相关脊柱损伤、神经突变化以及神经胶质增生密切相关。另一种假设是有毒成分存在可溶部分内。

研究表明Aβ的可溶性形式比纤维状Aβ与阿尔茨海默病严重程度的相关性更高,Aβ寡聚物改变树突神经脊柱密度、影响体内海马突触可塑性。Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)经特定的分泌酶切割产生。分泌酶有两种,β-分泌酶又称β-位点APP-裂解酶1(BACE1)和γ-分泌酶。Aβ有两种亚型Aβ40和Aβ42,Aβ40是主要的分泌形式,Aβ42是主要的致病形式,正常情况下Aβ42占Aβ的十分之一,毒性更大,更易于聚集。Aβ聚集形成的纤维状fAβ是老年斑的主要成分。

临床诊断阿尔茨海默病的黄金标准是Aβ蛋白沉淀形成的老年斑。阿尔茨海默病患者大脑中Aβ42含量升高。Badiola等研究了艾司奥美拉唑对淀粉样蛋白细胞的影响,发现艾司奥美拉唑提高了Aβ37、Aβ40和Aβ42的产生,降低Aβ38的合成。推测这是由于PPIs调控γ-分泌酶水平,Aβ42被认为是导致阿尔茨海默病的主要元凶。进一步研究其他PPIs包括奥美拉唑、泮托拉唑和艾索美拉唑,发现这3种药物均导致Aβ42水平剂量相关性增加。研究表明PPIs可能通过影响淀粉样蛋白的产生和代谢影响阿尔茨海默病的发生。

当过量的APP产生或β-分泌酶或γ-分泌酶位点突变,这个过程会加速,并且γ-分泌酶的突变也与早发型遗传型阿尔茨海默病相关。PPIs可以同时促进淀粉样蛋白的生产和降解,至少在动物模型中如此。

老年人长时间使用PPIs,B12水平下降。来自美国加州奥克兰凯撒医疗中心的Lam等以就诊于凯撒医疗中心的北加州人群为研究对象,对PPIs使用与维生素B12缺乏症之间的相关性进行了评估。研究纳入了1997年1月—2011年6月就诊的25956名维生素B12缺乏症的新发患者(病例组)及184199名无维生素B12缺乏者(对照组),分析了上述人群的电子处方及实验室检查、诊疗情况等临床资料,比较其抑酸剂的使用情况。结果显示,病例组中有3120人(12.0%)服用PPIs至少2年,1087人(4.2%)服用H2RAs(未与PPI联合用药)至少2年,21749(83.8%)无PPI或H2RAs用药史。对照组中,有13210人(7.2%)服用PPIs至少2年,5897人(3.2%)服用H2RAs(未与PPI联合用药)至少2年,165092人(89.6%)无PPI或H2Ras用药史。

服用PPI和H2RAs2年或以上与维生素B12缺乏症的发病风险升高有关。维生素B12是一种水溶性的维生素,是DNA和髓磷脂合成所必需的维生素,是同型半胱氨酸向甲硫氨酸甲基化的辅因子,也是甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A的转化的辅因子。

同型半胱氨酸和甲基丙二酰辅酶A的累积会导致主动运输携带维生素B12的蛋白质减少。维生素B12的缺乏导致中枢神经系统的甲基化不足,同型半胱氨酸和甲基丙二酰辅酶A的累积,对脑血管系统损伤,导致脑萎缩和白质损伤。

依据诊断标准的不同,维生素B12缺乏在老年人中的发生率为5%~40%,结合维生素B12释放游离维生素B12需要胃酸,老年人胃酸分泌不足,影响维生素B12的代谢,除此之外,胃酸分泌减少使小肠的pH值增加,导致细菌过度生长,竞争性抑制维生素B12的吸收。维生素B12缺乏可表现为血液学、神经系统和精神异常。

最新研究表明维生素B12缺乏与神经认知功能障碍有关。Christine等纳入了680名诊断为早期阿尔茨海默病没有接受治疗的患者,检测了他们的维生素B12基线水平低,研究结果显示维生素B12水平低(<234pmol/L)的患者发病率更高。并且PPIs使用者维生素B12和其他营养物质的水平会下降,这同样与阿尔茨海默病风险相关。

β-N-甲氨基-L-丙氨酸是肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和帕金森–痴呆综合症患者大脑中的一种神经毒素,其在体内由蓝绿藻或蓝细菌产生。

蓝细菌是肠道微生物菌群中的一种,当疾病或营养不良时,病原体分布和正常的微生物群落之间的平衡改变,蓝细菌过度生长、产生神经毒素,随后发展为神经退行性疾病。PPIs可能通过改变肠道菌群导致阿尔茨海默病的发生。

本文阐述了PPIs与阿尔茨海默病发生的机制,PPIs可以穿过血脑屏障抑制V-ATP酶影响溶酶体功能、影响淀粉样蛋白的产生和代谢、影响维生素B12的水平、改变肠道菌群导致阿尔茨海默病的发生。PPIs用于消化性溃疡、胃食管反流病、上消化道出血等上消化道疾病治疗具有显著效果。对于有用药指征的患者,临床医生在开具相关处方时应该慎重并严格遵循PPIs的适应症、用法用量及剂量疗程,避免无适应症、超剂量、超疗程用药,尽可能使用最低有效剂量,降低阿尔茨海默病的发生率。在临床上开始PPIs治疗时应权衡的利与弊,严格把握适应症,特别是对于合并多种疾病,易发生不良反应的老年人,慎重给予长时间的PPIs治疗。

来源:明圆圆,彭中兴,王耀晨.质子泵抑制剂引起阿尔茨海默病发病机制的研究进展[J].现代药物与临床,2019,34(7):2243-2247.

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